Prod Anim 1992 hs hs 45, zootechnika, rozne

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C. CHEVALET D. BOICHARD
Apports
actuels
et
futurs des
marqueurs
génétiques
dans
l’amélioration des
populations
animales
INRA Laboratoire de
Génétique
cellulaire BP
27
31326 Castanet-Tolosan Cedex
INRA
Station de
Génétique
quantitative
et
appliquée
78352
Jouy-en-Josas
Cedex
Sélection assistée
par
marqueurs
est
discutée
dans deux
situations :dans
une
population
issue
du croisement
entre
deux
races
bien
différenciées,
ou
dans le cadre d’une sélection
intra-familiale.
En
général, il y
aurait
peu
de gain
à
espérer
par
rapport
à la sélection
sur
performances
pour
des caractères
d’héritabilité
assez
élevée
et
faciles
à
mesurer.
En
revanche
cette
forme
de sélection semble
indiquée
dans les
cas
suivants :
sélection
précoce
des candidats
à la
reproduction, optimisation
de
l’introgression
d’un
gène
marqueur,
contrôle
de
caractères
faiblement
héritables
ou
difficiles
à
mesurer.
Dans le
cas
d’une
sélection
intra-familiale
il
semble
que
la combinaison
d’une sélection
sur
performances
avec une
sélection
sur
marqueurs
ne
soit
efficace
que
si
un
très
petit
nombre de
marqueurs
(un
à
trois)
sont
simultanément
pris
en
compte.
Dans
tous
les
cas,
les
effectifs
d’animaux
à
mesurer ou
à
typer
demeurent du
même
ordre de
grandeur
que
ceux
nécessités
par
les contrôles
sur
performances
habituels.
La recherche
de
gènes
majeurs
et leur utilisation
dans des
programmes
d’introgression
ou
de
croise-
ments est
une
démarche
ancienne
et
toujours
d’actua-
lité
en
génétique appliquée,
notamment
chez la
volaille. Par
"sélection
assistée
par
marqueurs"
on
envisage
une
approche plus globale,
mais
aussi
indi-
recte
pour
exploiter
un
polymorphisme génétique
révélé
par
plusieurs
locus.
Approche globale,
parce
qu’on
admet d’emblée
que
des
marqueurs
nombreux
sont
disponibles
et
qu’on
ne se
limite
pas
à
une
région
du
génome. Approche
indirecte
parce que
le
polymor-
phisme
concerne
des
marqueurs
a
priori
neutres et
non
des
gènes impliqués
dans
l’expression
d’un
carac-
tère.
Pour utiliser
comme
critères
de sélection
les allèles
présents
chez les
individus candidats
à la
sélection,
on
doit
distinguer schématiquement
deux
situations :
ou
bien
une
association
a
été
établie entre certains
allèles
marqueurs
et
des allèles
(non
observables)
de
gènes
quantitatifs,
ou
bien seule
une
information
concernant
la
position
de
gènes
quantitatifs
est
dispo-
nible. Le
premier
cas
correspond
à
l’existence
de
déséquilibres
de liaison obtenus
par
le croisement
entre deux
populations
fortement
différenciées ;
le
second
cas
est
celui réalisé
à
la suite
d’une détection
obtenue
par
des
analyses
intra-familiales.
1
/ Sélection assistée
dans
une
population
issue
d’un
croisement
1.1 / Principe
Les
premiers
travaux
supposant
l’existence
d’un
déséquilibre systématique
entre
QTL
et
marqueurs
ont
été
présentés
par
Soller
et
Beckman
(1982,
1983).
Récemment Lande et
Thompson
(1990)
ont
abordé
cette situation
plus
précisément,
en
considérant
une
population
obtenue
par
le
croisement
entre
deux
lignées,
races ou
populations
suffisamment diffé-
rentes. Ils
envisagent
simultanément la localisation
de
marqueurs
liés
à
des
QTL,
et la sélection des
indi-
vidus
selon
les allèles
qu’ils
portent
aux
locus
mar-
queurs
dans
les
régions responsables
de la variabilité
des
caractères
quantitatifs.
Dans
un
premier
temps
une
analyse statistique
par
régression (progressive)
cherche
à
expliquer
la valeur des
caractères
par
les
allèles
marqueurs.
Les locus
qui
contribuent
signifi-
cativement
indiquent
la
position
des
QTL.
Si
la
carte
est
assez
dense,
un
tri des locus
marqueurs
doit
être
fait
pour
éviter
des redondances entre
marqueurs
proches.
Aux
allèles des
marqueurs
retenus sont
alors
attachées
des valeurs
correspondant
à leurs
Résumé.
L’utilisation de
marqueurs
génétiques
poly morphes
en
amélioration
génétique
des
animaux
contributions
(apparentes)
au
caractère. Pour
chaque
individu
on
peut
alors calculer
une
valeur
génétique
en
sommant les contributions des allèles
qu’ils
por-
tent : cette
valeur
constitue l’index selon
lequel
la
sélection est
pratiquée.
1.2
/ Résultats
théoriques
L’efficacité de cette méthode
est
évaluée
par
le
rap-
port
de la
réponse
attendue d’une sélection selon
un
index combinant les
marqueurs
et
les données
quan-
titatives,
à la
réponse
attendue selon
un
index calculé
d’après
les
seules
performances.
Cette efficacité
rela-
tive
est d’autant
plus
faible
que
l’héritabilité du
caractère
est
plus grande.
Ainsi chez les Bovins
la
sélection
pour
la
production
de lait selon
un
index
sur
descendance
ne
verrait
pas
son
efficacité améliorée
par
l’usage
de
marqueurs
(Chevalet
et
al
1984a).
A la
génération
suivante,
en
revanche,
la sélection
des
jeunes
taureaux à mettre
en
testage,
faite actuelle-
ment
sur
ascendance,
pourrait
être
complétée
par
la
prise
en
compte
des allèles
marqueurs reçus
des
parents.
L’apport
de
marqueurs
est
plus important
pour
des caractères
à faible
héritabilité : dans
ce cas
en
effet,
dès
qu’un
allèle est
reconnu
favorable,
son
observation chez
un
individu
apporte
une
information
bien
plus
précise
que
la
performance
individuelle.
Cette
tendance reste vérifiée
dans le
cas
d’une sélec-
tion
combinée
sur
valeurs individuelle et
familiale
(tableau
1).
Le
gain
de
précision
a
cependant
un
coût
d’autant
plus
élevé
que
l’héritabilité est
plus
faible,
car un
plus grand
nombre d’individus
doivent
être
élevés
et testés. La
partie
inférieure du tableau
1 où
l’on
suppose
fixé le nombre d’individus
disponibles
illustre cette
restriction,
et montre l’incertitude de
ces
prédictions qui dépendent
du nombre de
QTL.
2.1
/ Estimations intra-famille des effets
des allèles
marqueurs
On
se
place
dans la même structure
expérimentale
que pour
la détection des relations
marqueurs-QTL,
avec
plusieurs
familles de demi-frères. Dans la des-
cendance d’un
père hétérozygote
en un
marqueur,
on
peut
alors
estimer
l’effet
correspondant
à
la substitu-
tion
d’un allèle
par
l’autre,
en
classant les demi-
frères selon l’allèle
reçu
du
père.
Par
rapport
à
l’expé-
rience
de
détection,
la seule
économie
concerne
le
nombre de
marqueurs
à
prendre
en
compte,
puisqu’on
peut
se
limiter
à
ceux
des
régions
pertinentes.
Cette
forme de sélection assistée nécessite les mêmes
moyens
expérimentaux
que
la sélection
sur
perfor-
mances,
avec
des effectifs à
optimiser
pour
maximiser
le
gain
total
attendu de
la
sélection
sur
performances
et
sur
marqueurs.
L’introduction
de
ces
modifications
a
été formali-
sée
par
Fernando et Grossman
(1989),
dans le cadre
du BLUP
et
du Modèle Animal.
L’apport quantitatif
reste à
évaluer,
et
le
gain principal
espéré
porte
sur
l’amélioration du choix des
animaux
de la
génération
suivante.
1.3
/ Discussion
Les
prédictions
de
Lande et
Thompson
reposent
sur
l’exploitation
d’un
déséquilibre
initial
entre
locus
marqueurs
et
QTL,
qui
s’estompe
au
fil
des
généra-
tions.
Par ailleurs
la
sélection induit des modifica-
tions des effets
quantitatifs qu’on
attache
aux
allèles.
Un
autre
risque
à terme d’une sélection assistée
par
marqueurs
est de
sélectionner,
avec une
grande
effi-
cacité,
certains allèles
favorables
au
moment
de l’esti-
mation,
au
détriment d’autres allèles dont l’effet
n’était
pas
significatif
parce que
trop
rares,
ou
dont
l’effet,
soumis
à
des interactions
épistatiques,
peut
devenir favorable
quand
la constitution
génétique
a
changé
en
d’autres locus. Pour remédier
à
ces
fluctua-
tions,
les
auteurs
suggèrent
de
procéder
à
une
ré-esti-
mation
systématique
des effets
des allèles
mar-
queurs,
à
chaque génération.
2.2
/ Prise
en
compte
des
marqueurs
dans
l’expression
de la ressemblance
entre
apparentés
On
peut
imaginer
une
autre
façon
d’utiliser
l’infor-
mation
apportée
par
les
marqueurs,
sans
chercher
à
estimer
d’effets
associés
aux
allèles dans
chaque
famille. A
proximité
d’un
marqueur
on
connait
plus
précisément
les
probabilités
d’identité des
gènes
que
dans
une
région
non
marquée :
dans
une
famille de
demi-frères
issus
d’un
père hétérozygote
[AB]
en un
locus,
les individus
qui
ont
reçu
A
sont
génétique-
ment
plus proches
entre
eux
qu’avec
ceux
de la même
famille
qui
ont
reçu
B.
Ceux
qui
ont
reçu
le
même
allèle sont
apparentés
comme
des
pleins-frères,
tan-
dis
que
ceux
qui
ont
reçu
des allèles différents
sont
non
apparentés.
Ceci
ne
vaut
que pour
la
région
mar-
2
/ Sélection assistée
intra-population
Si,
dans
une
population,
on
doit admettre
que
les
locus
marqueurs
et les
locus
quantitatifs
sont
en
équilibre
de
liaison,
seule
une
analyse
intra-familiale
est
possible
pour
localiser
les
QTL.
On
ne
peut
alors
attacher
un
effet
quantitatif
à
un
allèle
marqueur,
sauf
à
l’intérieur
de
chaque
famille.
Pour tirer
parti
des
marqueurs
en
sélection,
on
peut
aussi
modifier
l’écriture des
index de sélection
en
tenant
compte
de
l’information
qu’ils
apportent
sur
les
structures
de
parenté.
quée
par
ce
locus,
mais si
des
QTL
y
sont
situés
et
contribuent
à
une
proportion
p
de
la
variance
géné-
tique,
les corrélations
génétiques
entre
deux demi-
frères
de la
famille valent :
0,25
(1-p)
+
0,5
p ,
ou
0,25
(1-p) ,
selon
qu’ils
ont
ou non
reçu
le même allèle
marqueur.
L’estimation de la valeur
génétique
d’un
descendant de la famille
aura
alors trois
ou
quatre
termes
(valeur
individuelle,
valeur
moyenne
des
indi-
vidus
ayant
reçu
le
même
allèle,
valeur
moyenne
des
individus
ayant
reçu
un
autre
allèle,
et
éventuelle-
ment
moyenne
des
individus dont
l’allèle
parental
est
indéterminé),
au
lieu de deux termes
(valeur
indivi-
duelle
et
moyenne
de
famille).
Selon
cette
idée
on
peut
donc estimer
plus
précisé-
ment les
valeurs
génétiques,
en
calculant
ces
corréla-
tions
génétiques
modifiées selon les
marqueurs
obser-
vables. Dans le
cas
des familles de
demi-frères,
la
méthode est vraisemblablement
identique
à
celle de
Fernando et
Grossman,
elle
est
en
principe générali-
sable à tout
type
de
parenté
(Chevalet
et
al
1984b).
les descendants. L’index
sur
ascendance
permet
un
choix entre les
familles,
mais
non
entre
les
descen-
dants d’une
même
famille.
La
mesure
d’effets atta-
chés à des
marqueurs,
au
sein de
chaque
famille
per-
mettrait
au
contraire de
mettre
en oeuvre une
sélec-
tion intra-famille
(tandis
que
les
marqueurs
ne
peu-
vent
pas
être utilisés
pour
une
sélection
entre
familles).
Dans les deux
approches
les modifications
suggé-
rées
ne
semblent intéressantes
que pour
un ou
deux
marqueurs
seulement. D’une
part
la
complexité
numérique
des calculs devient
prohibitive
au
delà de
deux
marqueurs,
dans la méthode de Fernando
et
Grossman. D’autre
part,
selon le deuxième
point
de
vue,
on
voit dans
l’exemple
d’une famille de demi-
frères
que,
si l’on considère
plusieurs
marqueurs,
la
combinaison des différentes
moyennes
introduites
selon
les
allèles
transmis
aux
différents
locus,
tendra
rapidement
vers
la
moyenne
générale
de
la famille.
Les
modifications
suscitées
par
les
marqueurs
sem-
blent donc
s’estomper quand
on
augmente
le nombre
de
marqueurs
(tableau
2).
Ces
quelques
indications
préliminaires
suggèrent
que
dans
une
approche intra-population,
si
l’on
ne
suppose pas
l’existence
de
déséquilibre
de
liaison,
seulement
un ou
deux
marqueurs
puissent
être
utile-
ment
introduits
pour
améliorer les méthodes de sélec-
tion. Ceci
peut
être intéressant
pour
des caractères
dont le déterminisme
génétique
est
gouverné
de
façon
majoritaire
par
un ou
deux
gènes.
2.3
/ Discussion
Un facteur limitant des
analyses
intra-familiales
est le
pourcentage
de familles informatives

une
ségrégation
des
marqueurs
est observable. Ce taux
est
d’autant
plus
élevé
que
les
marqueurs
disponibles
sont
plus polymorphes.
Les effectifs
nécessaires
pour
mettre
en oeuvre une
sélection assistée
intra-population impliquent
autant
de
moyens que
la sélection
quantitative,
par
rapport
à
laquelle
l’apport
des
marqueurs
semble minime
pour
des
caractères
d’héritabilité
assez
grande.
Dans
le cadre du
testage
sur
descendance,
des
gains signifi-
catifs
peuvent
être attendus
pour
la sélection
parmi
Conclusion
Dans
une
situation où existent
d’importants
désé-
quilibres
de
liaison,
l’usage
de
marqueurs
paraît
sus-
ceptible
d’accroître
très
significativement
la
précision
de l’estimation des valeurs
génétiques,
notamment
pour
les caractères à faible
héritabilité. L’efficacité
d’une sélection
sur
marqueurs
exige
néanmoins des
précautions :
une
sélection
trop
rapide
en
faveur
de
certains allèles
peut compromettre
la
réponse
à
plus
long
terme ;
en
présence
d’interactions
épistatiques,
la valeur
génétique
associée à
un
allèle
peut
changer
complètement
et
même
s’inverser
après quelques
générations ;
d’une
façon générale
les effets associés
aux
allèles
marqueurs
doivent être contrôlés et rééva-
lués
régulièrement
ou
pour
toute
transposition
d’une
population
à
une
autre.
Sans
déséquilibre,
il semble
que, pour
être
efficace,
l’usage
de
marqueurs
doive
se
limiter
à
une
seule
région chromosomique,
à
condition
que
celle-ci contri-
bue de
façon importante
à la variance
génétique.
Sur
plusieurs générations
on
pourrait
tenir
compte
suc-
cessivement
de
plusieurs
marqueurs.
Les
perspec-
tives concerneraient donc
plutôt
des caractères
pour
lesquels
un
gène &dquo;quasiment
majeur&dquo;
est
impliqué,
plutôt
que
des
caractères
gouvernés
par
de nombreux
gènes
aux
contributions
équivalentes.
Les
méthodes
classiques
de la
génétique quantita-
tive
sont
très
efficaces
pour
améliorer
un ou
deux
caractères
suffisamment héritables. Mais faute
de
pouvoir
être mesurés
économiquement
ou
technique-
ment,
d’autres caractères
peu
héritables
ou
considé-
rés
comme
secondaires,
mais
qui
interviennent dans
l’économie
des
productions,
ne
sont
que
très
partielle-
ment
pris
en
compte.
Le
marquage
de
gènes
interve-
nant
dans leur déterminisme
permettrait
d’exercer
un
contrôle certainement
plus
efficace,
notamment
pour
des caractères
sous
contrôle
oligogénique
comme
les résistances
aux
maladies.
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